1986年WHO发布《癌症三阶梯止痛治疗原则》将癌症患者的疼痛程度划分为轻、中、重不同阶梯（即第一、第二、第三阶梯）。其中，中、重度癌痛患者的主要治疗药物是阿片类，而美沙酮是阿片类药物之一。研究显示美沙酮与其它阿片类药物相比耐受性小、口服生物利用度高，从而能够有效地缓解阿片类药物耐受患者的疼痛。本文通过对美沙酮的相关调研进行综述。为美沙酮的临床应用提供参考。
1. 美沙酮的发现
上世纪 30年代末期,为弥补可能因二战而出现的阿片原料不足 ,德国化学家首次人工合成了美沙酮 ,取名“ Dolophine”,该药于二战结束后不久 (1947年)引入美国 ,广泛用于戒断麻醉药品成瘾和止痛治疗。近年, 美沙酮在癌性神经病理性疼痛治疗中的作用受到关注。
美沙酮属于二苯基甲烷类, 临床应用的美沙酮是左旋和右旋异构体混合的消旋体, 左旋体的镇痛作用是右旋体的50倍 ,因此美沙酮的镇痛作用几乎完全来自于左旋体。美沙酮是人工合成的μ和δ受体激动剂，同时也是NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体拮抗剂，而NMDA受体拮抗意味着它发展为耐受的可能比其他阿片类药物要小。研究显示美沙酮能够有效地缓解阿片类药物耐受患者的疼痛，也可以减轻对阿片类药物无效患者的疼痛。
2. 美沙酮的药代动力学特征
美国FDA官网盐酸美沙酮片说明书（5mg,10mg）[1]
吸收：口服给药后，美沙酮的生物利用度在36～100%之间，峰值血浆浓度在1到7.5小时之间达到。美沙酮药代动力学的剂量比例尚不清楚。然而，每日口服剂量为10至225毫克的药物后，稳态血浆浓度在65至630纳克/毫升之间，峰值浓度在124至1255纳克/毫升之间。尚未评估食物对美沙酮生物利用度的影响。
分布：美沙酮是一种亲脂药物，其稳态分布量在1.0～8.0L/kg之间。在血浆中，美沙酮主要与α1－酸糖蛋白结合（85～90%）。美沙酮分泌于唾液、母乳、羊水和脐带血浆中。
代谢：美沙酮主要通过N－去甲基化为非活性代谢物2－乙基二酮－1,5－二甲基－3,3－二苯基吡咯烷（EDDP）代谢。细胞色素P450酶，主要是CYP3A4、CYP2B6、CYP2C19、CYP2C9和CYP2D6，负责将美沙酮转化为EDDP和其他主要在尿液中排泄的非活性代谢产物。美沙酮似乎是P－糖蛋白的底物，但在P－糖蛋白多态性或抑制的情况下，其药代动力学似乎没有明显改变。
排泄：消除美沙酮是介导广泛的生物转化，其次是肾脏和粪便排泄。已发表的报告表明，在不同的研究中，多次给药后美沙酮的血浆清除率在1.4～126L/h之间，终末半衰期（T1/2）变化很大，在8～59小时之间。美沙酮是一种碱性化合物（pKa=9.2），尿路的pH值可以改变其在血浆中的分布。此外，由于美沙酮是亲脂性的，它一直存在于肝脏和其他组织。尽管血浆浓度较低，但肝脏和其他组织的缓慢释放可能延长美沙酮作用的持续时间。
3. 美沙酮的治疗指南推荐
美沙酮在我国主要用于阿片滥用者的戒断成瘾治疗，在癌痛治疗领域鲜有应用。我国《癌症疼痛诊疗规范（2018年版）》［2］没有明确吗啡和美沙酮的剂量转换比率，仅在附件3《常用癌痛治疗药物表》中列出了美沙酮。《癌症疼痛诊疗规范上海专家共识（2017年版）》［3］和《安徽省癌症疼痛诊疗专家共识（2019年版）》［4］均没有推荐美沙酮。
美沙酮与吗啡的镇痛效果无显著差异，一般被看作是口服吗啡的替代药物，但由于其特殊的药代动力学特点，半衰期长且存在不可预见性，因此需要实行谨慎的个体化滴定策略。欧洲姑息治疗学会(European Association for Palliative Care，EAPC)发布的《欧洲癌症疼痛阿片类药物镇痛指南》（2012年）明确指出“阿片换药的成功率约为40%～80%，在中、重度癌痛患者中，美沙酮可作为第三阶梯阿片类药物的一线选择或其他阿片类药物的替代选择。与EAPC指南类似，鉴于美沙酮较长的半衰期，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南（2015版）推荐美沙酮应以低剂量起始滴定，并给出了详细的转换方法和步骤建议：
（1）计算患者全天的口服吗啡剂量（或吗啡等效剂量）；
（2）基于计算的口服吗啡剂量选择对应转换比率（见表1），并计算相应的
口服美沙酮剂量；
（3）考虑到美沙酮的不完全交叉耐受性、个体间变异性，将前面计算好的
美沙酮剂量至少减量50%；
（4）将最终计算的美沙酮剂量每天分3-4次口服。
表1 口服吗啡剂量选择对应转换比率［5］
NCCN指南（2016版）更新了口服美沙酮的注意事项：
（1）常规约5～7d可滴定美沙酮的剂量，通常每次增加5mg。如需更快速地滴定，应咨询疼痛或姑息治疗专家。
（2）建议用药前检查心电图。对有延长QTc风险因素的患者进行美沙酮治疗必须检查心电图。此外，当患者QTc＞500ms时不应使用美沙酮，如果QTc在450～500ms则推荐使用其他阿片类药物替代。
（3）美沙酮转化是复杂的，必须对于每个患者个体化使用，推荐寻求熟悉阿片类药物处方的专业人员或疼痛专家的帮助。［6］
4. 国内美沙酮的临床试验研究
中国知网查询到在2000～2019年中有关“美沙酮”“癌痛治疗”的国内文献17篇，有8篇是研究其他阿片类药物转换为口服美沙酮治疗效果的，结论均为美沙酮可有效控制重度癌痛，安全性较好，在其他强阿片类药物治疗效果不满意时，可考虑美沙酮治疗。有8篇文章是研究其他阿片类药物和口服美沙酮疗效对比的，其中4篇为美沙酮与吗啡的临床疗效比较，均显示美沙酮疗效理想，另外4篇为美沙酮与羟考酮的临床疗效比较，2篇显示美沙酮疗效不如羟考酮好。
虽然美沙酮是治疗重度癌痛的有效药物，但是因为其药代动力学个体差异大，半衰期长，相较其它半衰期短的阿片类受体激动剂（吗啡、氢吗啡酮、芬太尼和羟考酮）难以滴定，所以NCCN和EAPC指南都不推荐美沙酮作为首选药物，但将其推荐为其他第三阶梯口服阿片类药物的替代品。国外学者通过对2008～2011年间接受从阿片类药物转换为美沙酮的PCU住院患者进行观察性研究，显示美沙酮在难治性癌痛（多为复合性疼痛）中也有良好的疗效和耐受性。因此EAPC指南明确指出“阿片换药的成功率约为40%～80%，多见于从吗啡、氢吗啡酮或芬太尼转换为美沙酮”。［7］国内的临床试验研究结果也表明盐酸美沙酮片对吗啡耐受或羟考酮耐受的难治性癌痛仍有较好的止痛效果。
5. 总结
美沙酮不属于癌痛治疗首选用药，但国外指南推荐其为其他第三阶梯口服阿片类药物的替代品。国内外的临床研究结果显示美沙酮在难治性癌痛（多为复合性疼痛）中有良好的疗效和耐受性。与其他阿片类药物相比较，美沙酮有自己独特的优势：价格低、口服生物利用度高、起效快、不存在有活性的代谢产物，以原始结构从体内排出，较少引起阿片类药物诱导的便秘；与吗啡、二氢吗啡酮等阿片类药物相比较，美沙酮较少引起神经毒性；对于肝肾功能障碍的患者，也不会导致美沙酮代谢产物在体内蓄积。另外，美沙酮是NMDA受体的拮抗剂，不仅能防止患者对其造成耐受，更能提高治疗神经病理性疼痛的疗效。
尽管硫酸吗啡等阿片类药物在多数病例中能够缓解患者的疼痛，但仍有许多患者对吗啡应答欠佳或出现不良反应而不得不使用其他阿片类药物。美沙酮在中、重度癌痛以及难治性癌痛中的疗效正逐渐得到越来越多临床医师的认可。美沙酮半衰期长、存在个体差异性的问题，可以通过谨慎的3天法进行滴定而尽量规避风险，有经验的临床医师使用时会进一步降低风险。另一方面，美沙酮的长效作用在稳定期癌痛患者中具有自己独特的优势；为了使美沙酮在临床得到更广泛地应用，以帮助患者更好地控制疼痛、改善生命质量，临床医师需要加深对药物本身特性的熟悉度，以便在规避风险的同时发挥其优势。
参考文献
［1］FDA官网：盐酸美沙酮片说明书（5mg,10mg）
［2］癌症疼痛诊疗规范（2018年版）
［3］癌症疼痛诊疗上海专家共识（2017年版）
［4］安徽省癌症疼痛诊疗专家共识（2019年版）
［5］李小梅.美沙酮在癌症镇痛中的临床应用.中国疼痛医学杂志[J]，2016,22（6）:405～408
［6］赵继军，沈峰平.2016版NCCN成人癌痛指南更新解读.上海护理[J]，2017,17（4）:9～12
［7］李小梅，等.癌痛的阿片类药物治疗：EAPC基于循证医学证据的推荐.中国肿瘤临床[J]，2012,39（21）:1578～1587
